51吃瓜网 视频,51吃瓜网 网址|51吃瓜网 往期视频_51吃瓜网 在线限时分享

    人腦的重量僅有3磅（1.36千克）左右，約為平均成人體重的2%。然而，這個器官卻消耗了人體20%—25%的能量。在這過程中，大腦會產(chǎn)生大量可能有毒的垃圾蛋白和其他生物廢物。成人的大腦每天需要清除7克垃圾蛋白，并用全新的蛋白替換。這個數(shù)字意味著大腦每個月會產(chǎn)生半磅（約227克）廢物，一年內(nèi)就能產(chǎn)生3磅垃圾，和大腦總質(zhì)量相當(dāng)。

    人體一定存在某種機(jī)制可以將這些廢物清除掉，否則大腦無法正常運(yùn)行。很難想象大腦這樣一個可以產(chǎn)生思維、指揮行動的精密器官會沒有高效的排污系統(tǒng)。可是直到不久前，大腦的“下水道系統(tǒng)”都一直籠罩著一層神秘的面紗。

    科學(xué)家一直不清楚，大腦細(xì)胞到底如何處理自身的廢物，能處理到何種程度，以及這些廢物是否會被轉(zhuǎn)運(yùn)出神經(jīng)系統(tǒng)再進(jìn)行處理。科學(xué)家也不知道，為什么大腦并沒有進(jìn)化出把廢物傳送到肝臟的系統(tǒng)。畢竟肝臟就像是垃圾處理和回收廠一樣，專門負(fù)責(zé)清理身體內(nèi)的廢物。 

    大約5年前，我們開始嘗試弄清楚大腦清除蛋白和其他廢物的機(jī)制。我們還研究了這類機(jī)制與神經(jīng)退行性疾病中的認(rèn)知障礙之間是否存在聯(lián)系。我們認(rèn)為廢物處理機(jī)制受影響時，會誘發(fā)這類神經(jīng)疾病，因為此時大腦中的廢物蛋白得不到及時清理，會在細(xì)胞周圍累積。 

    我們之所以對這個想法產(chǎn)生興趣，是因為我們已經(jīng)知道大腦細(xì)胞中確實會出現(xiàn)有害的蛋白質(zhì)團(tuán)塊或聚集物，而且往往和神經(jīng)退行性疾病相關(guān)。而且我們還知道，這類聚集物會干擾大腦中電信號和化學(xué)信號的傳導(dǎo)，繼而給大腦帶來不可彌補(bǔ)的損傷。事實上，科學(xué)家可以在動物身上人為制造過量蛋白聚集物，讓它們產(chǎn)生類似阿爾茨海默病、帕金森病以及其他由衰老導(dǎo)致的神經(jīng)退行性病理現(xiàn)象。 

    我們在研究中發(fā)現(xiàn)了一個全新的清除大腦蛋白和其他廢物的系統(tǒng)，并認(rèn)識到該系統(tǒng)在動物睡眠時最活躍。實際上，大腦需要把可能有毒性的廢物清除掉，正好解釋了為何動物需要睡覺，甚至把生命中1/3的時間都置于非清醒狀態(tài)下。

    不過一個世紀(jì)以來，科學(xué)家普遍認(rèn)為，淋巴系統(tǒng)并不存在于大腦和脊髓中。主流觀點一致認(rèn)為，大腦內(nèi)的廢物清理由大腦自身負(fù)責(zé)。我們的研究認(rèn)為這種觀點并不準(zhǔn)確。 

    大腦血管周圍的空隙叫做血管周圍間隙（perivascular space）。這些空隙像甜甜圈一樣（doughnut-shaped，即中空的環(huán)狀）包裹在血管周圍。血管周圍間隙的內(nèi)壁由血管細(xì)胞（大部分是內(nèi)皮細(xì)胞和光滑的肌肉細(xì)胞）的表面組成，但外壁則是大腦和脊髓特有的，由一種叫做星形膠質(zhì)細(xì)胞的特殊細(xì)胞延展出的分支形成。 

    星形膠質(zhì)細(xì)胞是一種特殊的支持細(xì)胞（support cell），可以為復(fù)雜的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)提供各種功能，以幫助信號在大腦內(nèi)傳導(dǎo)。星形膠質(zhì)細(xì)胞的延展部分——星形膠質(zhì)細(xì)胞終足（end feet）會纏覆在大腦和脊髓中的動脈、毛細(xì)血管和靜脈周圍。然而星形膠質(zhì)細(xì)胞終足和血管之間的隧道狀空隙內(nèi)幾乎空無一物，因而形成了一條高速公路，令液體得以在大腦內(nèi)快速運(yùn)輸。 

 

    科學(xué)家很早就知道血管周圍間隙的存在，但直到2012年才發(fā)現(xiàn)其特殊的功能。30年前，當(dāng)時在美國馬里蘭大學(xué)的帕特里夏·格雷迪（Patricia Grady）首次對血管周圍間隙內(nèi)的液體流進(jìn)行了描述，但直到很久以后，科學(xué)家才意識到這項工作的重要意義。格雷迪在研究中記錄到，當(dāng)向狗或貓的腦脊液中注入大蛋白后，可以在血管周圍間隙內(nèi)發(fā)現(xiàn)這些蛋白。當(dāng)時其他研究組無法重現(xiàn)格雷迪的發(fā)現(xiàn)，也絲毫沒有意識到該發(fā)現(xiàn)的意義，因此這方面的研究就此停滯。 

    水通道的數(shù)量如此之多，而且它們的位置還恰好面向了血管壁，這讓我們產(chǎn)生了濃厚的興趣。經(jīng)過仔細(xì)研究后，我們發(fā)現(xiàn)與血管周圍間隙邊界相鄰的血管內(nèi)皮細(xì)胞上并沒有這些水通道，這就更有趣了。這表明血管里的液體沒法直接流入大腦組織，而是必須通過血管周圍間隙進(jìn)入星形膠質(zhì)細(xì)胞，然后才能接觸大腦組織。 

    于是我們猜想，血管周圍間隙很可能在神經(jīng)系統(tǒng)中扮演著淋巴系統(tǒng)的角色。它會不會是腦脊液的通道呢？動脈搏動似乎可以驅(qū)動腦脊液在動脈周圍間隙內(nèi)流動。接下來腦脊液可以通過星形膠質(zhì)細(xì)胞的終足進(jìn)入星形膠質(zhì)細(xì)胞，然后進(jìn)入大腦組織，最后離開星形膠質(zhì)細(xì)胞，沿著靜脈周圍間隙流動，清理大腦產(chǎn)生的廢物并帶離大腦。 

    我和實驗室的其他成員——杰夫·艾利夫（Jeff Iliff）以及拉希德·迪恩（Rashid Deane）一起，開始驗證這個假設(shè)。我們對腦脊液進(jìn)行化學(xué)染色，然后利用可以觀測到活體大腦組織深處的顯微鏡技術(shù)，成功地直接觀察到了腦脊液在血管搏動的驅(qū)動下進(jìn)入動脈周圍間隙的過程。腦脊液以星形膠質(zhì)細(xì)胞為入口，進(jìn)入了大腦組織，這之后液體離開了星形膠質(zhì)細(xì)胞，同時帶走大腦中的廢棄蛋白。 

    研究剛開始時，我們根本沒想到星形膠質(zhì)細(xì)胞的作用竟如此重要，居然會是大腦內(nèi)的淋巴系統(tǒng)中的關(guān)鍵角色。我們又在轉(zhuǎn)基因鼠上進(jìn)行了試驗，進(jìn)一步確認(rèn)了我們的結(jié)論。試驗中用到的小鼠的基因經(jīng)過修改，其體內(nèi)不會表達(dá)構(gòu)成水通道所需的水通道蛋白-4。在這些小鼠體內(nèi)，腦脊液進(jìn)入星形膠質(zhì)細(xì)胞的速率下降了60%，使得腦內(nèi)液體的運(yùn)輸顯著減慢。 

    至此，我們找到了大腦清除廢物時“排污系統(tǒng)”的完整通路。我們將這個發(fā)現(xiàn)命名為“膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)”（glymphatic system）。這個名字結(jié)合了“膠質(zhì)細(xì)胞”（一類腦細(xì)胞，星形膠質(zhì)細(xì)胞就屬于該類）和“淋巴系統(tǒng)”，反映了我們所發(fā)現(xiàn)的膠質(zhì)細(xì)胞的新功能。 

    當(dāng)意識到膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的重要功能后，我們立即想到，神經(jīng)退行性疾病往往會導(dǎo)致某些蛋白在腦內(nèi)積聚，那么這些蛋白在正常大腦中是否會和一般的細(xì)胞廢物一起被膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)清理掉呢？我們將注意力集中在了與阿爾茨海默病密切相關(guān)的β-淀粉樣蛋白上。

    之前有科學(xué)家認(rèn)為，在正常情況下，β-淀粉樣蛋白是由腦細(xì)胞自身的降解或循環(huán)過程清理掉的。在阿爾茨海默病患者腦中，β-淀粉樣蛋白會在細(xì)胞間積聚成淀粉樣蛋白斑塊，可能導(dǎo)致了疾病產(chǎn)生。我們發(fā)現(xiàn)在健康大腦中，β-淀粉樣蛋白會被膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)清理。其他神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的蛋白——如帕金森病、路易體病（Lewy body disease）和多系統(tǒng)萎縮癥（multisystem atrophy）中出現(xiàn)的突觸核蛋白（synuclein），也會被膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)清除。假如膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)沒有正常工作的話，這些蛋白就可能會累積至不正常的水平。 

    阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病共有的一個癥狀，為我們提示了下一步研究的方向。很多阿爾茨海默病患者都有睡眠障礙，這個癥狀的出現(xiàn)要比癡呆癥狀早很多。睡眠對健康十分關(guān)鍵。隨著人年紀(jì)增大，其睡眠時間往往更短更零散，睡眠質(zhì)量也會下降。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，和對照組相比，患有睡眠障礙的中年人25年后出現(xiàn)意識衰退癥狀的幾率更高。 

    即使是正常人，在被強(qiáng)制要求不能睡眠后也會出現(xiàn)類似于神經(jīng)和精神疾病的典型癥狀——注意力下降、記憶力減弱、疲勞、易怒、情緒波動大。極度缺乏睡眠可能使人精神恍惚、產(chǎn)生幻覺，還可能會導(dǎo)致癲癇性發(fā)作甚至死亡。確實有試驗觀察到，動物被禁止睡眠長達(dá)數(shù)天就可能死亡。而人類并不比動物強(qiáng)到哪去。一些家族遺傳的嚴(yán)重失眠癥會導(dǎo)致病人的睡眠逐漸減少，一步步邁向死亡，從被診斷出來到最后死亡的整個過程通常不到18個月。 

    結(jié)合這些事實，我們猜測伴隨癡呆癥出現(xiàn)的睡眠障礙可能不僅僅是疾病的副作用，反倒很可能是導(dǎo)致疾病的原因之一。假如膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)在動物睡眠時清理廢物的效率高于在動物清醒時，那么神經(jīng)退行性疾病患者的睡眠障礙可能會進(jìn)一步使病情惡化。因為我們之前的試驗都是在麻醉的小鼠上做的，我們猜測之前觀察到的腦脊液快速流動的現(xiàn)象可能在清醒動物身上不會出現(xiàn)。大腦在正常運(yùn)作時有其他需求，這可能會限制膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的工作效率。

    為了測試這個想法，內(nèi)德高實驗室的謝璐璐（Lulu Xie）和康泓軼（Hongyi Kang）訓(xùn)練小鼠學(xué)會保持不動，同時用顯微鏡對其腦部進(jìn)行觀測。我們用一項叫做雙光子成像（two-photon microscopy）的新技術(shù)，拍攝到了染色后的腦脊液圖像。然后，我們比較了清醒和睡眠狀態(tài)下，小鼠腦脊液在膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)內(nèi)的運(yùn)動過程。

    因為成像時無創(chuàng)無痛，小鼠通常會保持安靜，有時候小鼠甚至?xí)谠囼灂r睡著。因此我們可以通過成像，比較同一只小鼠在睡眠和清醒時某個腦區(qū)的腦脊液流向。 

    結(jié)果我們發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)內(nèi)的腦脊液在小鼠清醒時明顯較少。當(dāng)睡眠或是麻醉開始后不久，腦脊液的流動就顯著增加。在與美國紐約大學(xué)的查爾斯·尼科爾森（Charles Nicholson）合作的一項研究中，我們發(fā)現(xiàn)腦細(xì)胞之間的間隙在小鼠睡眠時增大了60%以上，這正是腦脊液去向靜脈周圍間隙時的必經(jīng)之路。我們現(xiàn)在認(rèn)為，在小鼠睡眠時，腦細(xì)胞之間的空隙會擴(kuò)大，從而增加了膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)中液體的流量，有助于腦脊液更高效地清除大腦內(nèi)的廢物。

    我們的研究同時揭示了腦脊液的流速是如何被控制的。一種叫做降腎上腺素（norepinephrine）的神經(jīng)遞質(zhì)可以調(diào)節(jié)腦細(xì)胞間隙大小，從而控制膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的流量。降腎上腺素的水平在小鼠清醒時增高，睡眠時降低。我們在試驗中觀察到，降腎上腺素水平會在動物睡眠時瞬間降低，這可能是膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)流量增加的原因。 

    美國華盛頓大學(xué)圣路易斯分校的戴維·M·霍爾茨曼（David M. Holtzman）團(tuán)隊的工作也支持了這個觀點。他們發(fā)現(xiàn)，動物清醒時腦細(xì)胞間隙內(nèi)的β-淀粉樣蛋白的濃度要比睡眠時更高。而且當(dāng)轉(zhuǎn)基因鼠（可以比正常小鼠累積更多淀粉樣蛋白斑塊）的睡眠減少后，它們腦內(nèi)的淀粉樣蛋白斑塊會更快地形成。 

    目前為止，相關(guān)的研究都還停留在實驗室內(nèi)。制藥公司還沒開始考慮用膠質(zhì)淋巴液沖刷大腦，從而用物理方法移除淀粉樣蛋白和其他有毒蛋白，來治療癡呆病癥。但或許他們應(yīng)該往這個方向努力。單在美國，阿爾茨海默病的治療就要花費近2 260億美元，因此人們迫切需要新的治療手段。雖然很多阿爾茨海默病的臨床試驗正在進(jìn)行，但目前還沒有什么藥物有顯著療效,所以對膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)開展研究或許是一個值得探索的方向。 

    我們可以找到某種調(diào)節(jié)膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的藥物，增加病人睡眠時的腦脊液流速，對大腦進(jìn)行有效地“清洗”。治療常壓腦積水（normal-pressure hydrocephalus）的一種療法或許可以給我們提供這方面的思路。

    常壓腦積水是一種眾所周知的神經(jīng)疾病，常見于老年人群體，是由于過量腦脊液累積在大腦中的空穴——腦室中導(dǎo)致的癡呆病癥。使用一種叫做腰椎穿刺的手段，可以將腦脊液抽出，從而顯著提高病人的認(rèn)知能力。人們一直不太清楚這種療法的原理。我們的研究似乎說明，通過恢復(fù)腦脊液在膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)中的流動，可以使病人的認(rèn)知能力得以恢復(fù)。 

    盡管新藥一時半會還不能面世，但是關(guān)于膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的知識，給科學(xué)家提供了檢測阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病的全新思路。

    美國石溪大學(xué)醫(yī)學(xué)院的海倫妮·本維尼斯特（Helene Benveniste）在最近的研究中發(fā)現(xiàn)，可以用磁共振成像技術(shù)對膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的活動進(jìn)行成像和測量。這意味著可以用膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的測試結(jié)果預(yù)測疾病程度，如阿爾茨海默病、相關(guān)的癡呆癥以及常壓腦積水。甚至還可以用來預(yù)測大腦受傷的病人的恢復(fù)能力。目前關(guān)于膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的研究，大部分關(guān)注的都是它移除大腦內(nèi)廢物的能力，但其實對該系統(tǒng)的進(jìn)一步研究還可能揭示大腦工作的基本原理，這仍是一塊處女地。 

    有趣的是，膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)內(nèi)的液體的作用，或許并不僅僅是移除廢物，這些液體還可能為大腦組織運(yùn)輸營養(yǎng)或是其他東西。最新研究表明，膠質(zhì)淋巴通道可以給神經(jīng)元輸送葡萄糖，以提供能量。現(xiàn)在，科學(xué)家正在進(jìn)一步探索，白質(zhì)（神經(jīng)元軸突外部的鞘，就像電纜外層的絕緣層一樣）是否也依賴著膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)，靠其運(yùn)輸來的營養(yǎng)和其他物質(zhì)維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)的完整性。這些研究很可能會揭示膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)在大腦的日常運(yùn)轉(zhuǎn)中還有哪些意想不到的功能。