麻醉管理對遠期生存率的影響
摘要：本文介紹了麻醉管理對病人遠期（術后1至2年）生存率的影響及相關研究進展。
圍麻醉期合并癥（如：循環(huán)、呼吸、神經(jīng)、精神……） 已眾所周知，但近年來文獻報道顯示，麻醉管理還可影響病人遠期（術后1至2年或更長時間）的生存率。本文介紹了相關進展。
一、麻醉中管理
1. 麻醉方法
與全身麻醉及術后靜脈PCA相比，采用神經(jīng)阻滯（或椎管內阻滯）占優(yōu)勢的麻醉方法（全麻合并椎管阻滯和/或術后采用硬膜外鎮(zhèn)痛）是否可降低術后死亡率、改善病人預后？是臨床研究熱點，但目前尚無遠期的報道。
從術后30天死亡率來看。Yeager等報道[1]，硬膜外阻滯可改善手術病人的預后，降低術后死亡率。Rodgers 的Meta分析表明[2]，術后30天死亡率，椎管內麻醉組1.9%，全身麻醉組2.8%（P <0.01）。但此后Rigg 與Park的報道不支持這一結論[3,4]。Wijeysundera[5]以259,037例40歲以上、中至高度危險性的非心臟手術病人為對象，探討術中術后硬膜外阻滯或鎮(zhèn)痛是否可改善其生存率。結果：硬膜外組術后30 天死亡率1.7%，非硬膜外組為2.0%（P=0.02，95%CI 0.81-0.98），但其NNT(Number Needed to Treat)高達477，提示二者結果雖然有統(tǒng)計學意義，但臨床意義不大。
從另一個角度來看，神經(jīng)阻滯（硬膜外阻滯）是否可降低癌癥復發(fā)率？Exadaktylos報道[6]，129名乳癌病人，全麻并硬膜外(或椎旁神經(jīng)阻滯）組（n=50）較單獨全麻加術后阿片鎮(zhèn)痛組(n=79)，術后32個月內癌復發(fā)率減少25%。Biki報道[7]，前列腺癌病人，全麻并硬膜外組（n=102）較全麻加阿片鎮(zhèn)痛組（n=123）術后癌復發(fā)率減少50%。其原因不明。可能與減輕疼痛，減少吸入麻醉藥、阿片類藥物的用量，阻斷機體的應激反應，保護NK細胞等免疫功能有關。動物實驗證實，嗎啡可促進腫瘤生長，其機制可能與剌激腫瘤血管增生有關，F(xiàn)raooqui報道，COX2抑制劑Celecoxib可抑制嗎啡引起的腫瘤血管生長、降低其轉移與復發(fā)。但上述報道均存在病例數(shù)較少的問題。
2. 麻醉深度
2002年ASA年會上Weldon 首次報道全身麻醉中深麻醉可降低一年生存率，這一結果在2005年正式發(fā)表[8, 9]。此后在ASA年會又有多篇報道，如： Lennmarken [10]觀察了5057例16歲以上非心臟手術病人累計深麻醉時間（CDHT cumulative deep hypnotic time， BIS<45時間) 與術后一年后死亡率的關系。結果：一年死亡率危險因素包括：男性、BMI低、ASA-PS高、合并癥、CDHT。其中，CDHT越長，一年死亡率越高（HR 1.0640, P< 0.0001）。術后一年死亡的病人CDHT為97±77min，生存組為79±59min[11]。 他進而觀察了二年死亡率[12]，發(fā)現(xiàn)CDHT是預測術后二年死亡率的重要危險因子（HR 1.220,P< 0.0005）。Monk[13]檢索了4537個醫(yī)療機構，探討B(tài)IS使用率與術后死亡率的關系。結果：不用BIS監(jiān)測者，出院一年死亡率9.3%，使用率>75%者死亡率8.7%（P<0.001）。
但正式發(fā)表的論文僅二篇。Weldon報道[9]了1064例全麻下非心臟手術病人。 結果：一年總死亡率 5.5%，≥65歲以上者（n=243）一年死亡率為10.3％。多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)三個變量是重要的獨立預測因素：術前合并癥（尤其是有三個合并癥）（relative risk＝16.116，P<0.0001）；CDHT (relative risk＝1.224 /h，P＝0.0121）；術中低血壓（收縮壓低于80mmHg）（relative risk＝1.036/min；P＝0.0125）。結論：術后一年死亡率主要與術前合并癥有關，CDHT與術中低血壓同樣是增加死亡率的獨立預測因素。
但對Weldon的研究有不同的意見，主要有：CDHT的概念是否妥當？從倫理學上講，不看BIS麻醉管理是否恰當？病例數(shù)不夠，因手術需要而加深麻醉，BIS不能成為獨立因子，病例選擇除外了認識功能低下者及可能引起認知功能低下的手術，一位作者是Aspect公司員工等等。
Lindholm采用多因素回歸分析[14]，探討了4087例病人術后二年死亡率、死亡原因的預測因子。他采用的方法是，先將術前合并的惡性疾病排除在協(xié)變量之外，然后再包括這些因素進行分析。結果：術前合并惡性疾病不是協(xié)變量時，CDHT是1年（HR= 1.13）和2年（HR=1.18）死亡率的獨立危險因素。術后一年死亡的病人，其術中CDHT較存活者長24%。術前合并惡性疾病（大手術或預后不良）者，術后死亡率與CDHT顯著相關。二年死亡率的最強預測因素是ASA-PS IV級(HR 19.3) ，年齡>80 歲(HR 2.93 )，合并惡性疾病(HR 9.30)。但將惡性疾病作為協(xié)變量重復進行多因素分析時，1年死亡率、2年死亡率和CDHT之間的相關性無統(tǒng)計學意義。其結論是：CDHT與術后死亡率有一定的關系，但與ASA-PS、術前合并的惡性疾病、年齡等因素相比，其作用較微弱。
麻醉深度可影響遠期死亡率的原因尚不清楚，有作者認為可能與大量麻醉藥品的應用及影響免疫功能有關。但我們的觀察結果發(fā)現(xiàn)[15]，深麻醉可抑制了中性粒細胞功能PMN功能、減輕機體炎癥反應強度，其臨床意義尚需進一步研究。
3. 術中低血壓（IOH）
前述Weldon的報道[9]提示IOH（SBP﹤80mmHg）是預測一年后死亡率的獨立危險因素（relative risk＝1.036/min；P＝0.0125）。有研究報道認為腦血管的自主調節(jié)血壓下限MAP為73- 88mmHg，遠高于MAP 50mmHg，在CPB手術中應維持適當高的血壓[16]。但IOH的定義及允許持續(xù)時間是多少？目前尚不清楚。應因人而異。近年亦有文獻不支持IOH與一年死亡率相關的結論，但老年人長時間IOH時，死亡率增加[17]。
4. 血糖管理
有爭議。2001年Van den Berghe報道“強化胰島素療法”進行嚴格的血糖管理可改善危重病人的預后，圍術期嚴格血糖管理均顯著改善手術病人近期與遠期（二年）預后[18]。但近年來研究認為，沒必要采用Van den Berghe的 IIT（血糖控制目標 80~110 mg/dl）。NICE-SUGAR認為，IIT并不能降低危重病人死亡率。美國醫(yī)師學會及糖尿病學會推薦危重病人血糖控制目標是：140~180mg/dl。
二、圍術期藥物
1. 七氟醚預處理（preconditioning）
Garcia 報道[19]，CABG病人，分為預處理組（S組，n=37）與對照組（C組，n=35）。S組在麻醉誘導前吸入4%七氟醚10min，麻醉維持用丙泊酚加阿片類與肌松藥，觀察術后12個月心臟合并癥發(fā)生率。結果：心臟總合并癥發(fā)生率S組顯著低于C組（3% vs 17%, P=0.038）。
2. β受體阻滯劑
既往研究報道提示，心臟病人圍術期應用β受體阻滯劑可減少其心血管合并癥發(fā)生率，從而改善其預后。Mangano報道[20]，192例圍術期應用阿替洛爾心臟手術病人，術后二年死亡9例（與心血管有關的死亡4例），而對照組死亡21例（與心血管有關的死亡12例）。 Poldermans報道[21]，術前給予bisoprolol可顯著降低缺血性心臟病人術后11-30個月死亡率與心梗發(fā)生率。 Feringa [22]對272例血管手術病人追蹤觀察了平均2.6年，結果：β受體阻滯劑用量每增加10%，心肌缺血發(fā)生率下降（HR0.62），遠期死亡率下降（HR0.86 ）；心率每增加10bpm，心肌缺血發(fā)生率增加（HR2.49），遠期死亡率升高（HR1.42）。 但Yang H等[23]在496例腹主動脈病人中發(fā)現(xiàn)，圍術期應用β受體阻滯劑對其近期與遠期預后均無影響。
圍術期應用β受體阻滯劑的有效性與安全性近年來有爭議。Devereaux 報道[24]了一項多中心臨床試驗結果（POISE trial），8351例非心臟手術合并動脈硬化或有此危險性的45歲以上病人，隨機分成美托洛爾緩釋劑組（M組）與安慰劑組，M組用藥時間為術前2-4h至術后30 天。結果：與安慰劑組相比，M組能顯著降低心臟死亡、非致命性心肌梗死或非致命性心跳驟停發(fā)生率，但M組死亡率與缺血性腦卒中發(fā)生率顯著升高。其中，低血壓是引起卒中的重要因素。 Poldermans認為[25]，作為預防性用藥，非心臟手術用大劑量可升高死亡率與卒中發(fā)生率，但小劑量開始用藥似乎不增加卒中發(fā)生率。術中嚴格的血流動力學管理極為重要。
3. α2受體激動劑
Wijeysundera報道[26]圍術期應用α2受體激動劑可降低術后30天內死亡率及心肌缺血發(fā)生率。
對遠期生存率的影響。Wallace報道[27] ，非心臟手術的合并冠脈疾病或高危病人190例，分為可樂定組與對照組，可樂定組于手術前夜開始服用可樂定，連續(xù)四天。結果：圍術期心肌缺血發(fā)生率，可樂定組14%，對照組31%（P=0.01）；二年后死亡率可樂定組15%，對照組29%（P=0.035）。
其原因不明。可能與交感神經(jīng)抑制、阻斷應激反應有關。 Wallace認為[28]，圍術期的一次急性心肌缺血發(fā)作，足以增加二年死亡率，而可樂定可防止這一急性發(fā)作。
右旋美托咪啶與可樂定有相似的藥理作用，但它是否可提高遠期生存率？尚不清楚。
4. 他汀類：除降血脂外，還有抗炎、抗氧化、抑制血栓形成、改善血管細胞內皮功能的作用，近年在圍術期應用受到重視[29]。Liakopoulos報道[30]，術前口服他汀類可減少心臟手術后房顫、腦梗塞及死亡率。而圍術期停藥，可增加合并癥發(fā)生率。Le Manach報道了三組病人[31]：術前不服他汀類組（A組），術后早期（術后第一天）開始服用組（B組）、術后延遲（術后第四天）服用組（C組）。結果：與A組相比，B組心臟合并癥發(fā)生率下降62%，但C組相反增加2.1倍。
對遠期生存率的影響。 Kertai報道[32]，腹主動脈手術后存活超過30天以上的519名病人，追蹤觀察了其中510名2.7-7.3年。分成二組：S組（154例）從術前開始服用他汀類，術后繼續(xù)服用；C組（356例），其中10%病人術后服他汀類。結果：總死亡205例中，S組27例（18%），C組178例（50%）；其中，心血管死亡140例，S組17例（11%），C組122例（34%）。S組總死亡HR=0.4，心血管死亡HR=0.3。 Ward報道[33]下肢血管手術病人，分為二組，S組（72例）術前服用他汀類；C組（374例）不服用。結果：術后30 天內心血管合并癥為6.9% vs 20.1%。追蹤觀察平均5.5年，S組死亡率顯著低于C組(P<0.004)。
三、術后管理：術后合并癥可影響遠期生存率， Khuri SF報道[34]術后30天內有肺炎、深部感染、心梗等合并癥的病人，術后1年、5年死亡率分別為28.1%、57.6%，而對照組分別為6.9%、39.5%。
結論：麻醉對機體的影響已遠遠地超出了人們的傳統(tǒng)認識，它機體的影響可能是久遠的。不僅對遠期生存率，近年來大量研究提示全身麻醉藥還可引起新生兒未成熟腦細胞凋亡，造成永久性神經(jīng)功能障礙[35-37]。這些是偶然現(xiàn)象？還是必然結果？我們目前對此還知之甚少。在加強相關研究的同時，作為臨床醫(yī)生，我們唯一所能做是：對麻醉的各個環(huán)節(jié)做好精細化管理。
參考文獻
1. Yeager MP, et al. Anesthesiology 1987; 66:729
2. Rodgers A. Br Med J 2000; 321:1493
3. Rigg JR, et al. Lancet 2002; 359: 1276
4. Park,et al.Ann Surg,2001;234:560.
5. Wijeysundera DN. Lancet, 2008; 37:562
6. Exadaktylos AS,et al. Anesthesiology 2006;105:660
7. Biki B,et al. Anesthesiology 2008；109：180
8. Weldon C, et al. Anesthesiology 2002;97:A1097
9. Monk T, Weldon C, et al. Anesth Analg，2005;100:4
10. Lennmarken C. Anesthesiology, 2003; 99: A303
11. Greenwold S, Lennmarken C. Anesthesiology 2004;101: A383
12. Greenwold S, Lennmarken C. Anesthesiology 2004;101:A384
13. Monk T, Weldon BC, et al. Anesthesiology 2003;99: A1361
14. Lindholm ML. Anesth Analg 2009;108:508
15. 萬帆，鄭利民，等. 罕少疾病雜志 2009；16：37
16. Murphy GS, et al. Anesth Analg 2009;108(5):1394
17. Bijker JB, et al. Anesthesiology 2009;111:1217
18. 張錦枝，吳新海，鄭利民.國際麻醉學與復蘇雜志 2008;6:235
19. Garcia C ,et al. J Br Anaesth 2005;94: 159
20. Mangano DT ,et al. N Engl J Med 1996;335:1714
21. Poldermans D, et al . Eur Heart J 2001;22:1353
22. Feringa HHH ,et al.Circulation 2006；114（Suppl 1）:344
23. Yang H,et al.Am Heart J 2006;152: 983-90
24. Devereaux PJ,et al. Lancet 2008;371:1983
25. Poldermans D,et al.Anesthesiology 2009;111：940
26. Wijeysundera DN,et al. Am J Med 2003; 114: 742
27. Wallace AW,et al. Anesthesiology,2004;101: 284
28. Wallace AW,et al.Curr Opin Anaesthesiol 2006;19:411
29. Le Manach Y, et al. Anesthesiology 2008;108:1141
30. Liakopoulos,et al. Eur Heart J 2008; 29:1548
31. Le Manach Y, et al. Anesth Analg 2007；104：1326
32. Kertai MD,et al. Am J Med 2004;116:96
33. Ward RP, et al .International J Cardiology 2005;104:264
34. Khuri SF. Ann Surg 2005;242:326
35. Fredriksson，et al.Anesthesiology 2007;107:427
36. Koch SC ,et al. Anesthesiology 2008;108:122
37. Rizzi S,et al. Brain Pathol 2008;18:198
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